Histamin

Histamin je tvar biološkog podrijetla koja je prisutna u tijelu svake osobe. Histamin potiče stanice na obranu od različitih čimbenika. Histamin je prisutan u gotovo svim stanicama u tijelu.

Univerzalni regulator mnogih vitalnih funkcija - histamin - i dalje se poklanja nedovoljnoj pažnji, iako velikim dijelom regulira funkcioniranje središnjeg živčanog, kardiovaskularnog (CC), imunološkog, probavnog i endokrinog sustava. Međutim, ponekad se histamin i dalje smatra samo posrednikom alergije. Dijelom je to zbog činjenice da u suvremenom svijetu prevalencija alergijskih bolesti neprestano raste, a primjena antihistaminika ostaje prioritet u liječenju takvih bolesnika. Međutim, postojeći pogledi na antihistaminike ostaju površni, budući da većinu suvremenih publikacija o učincima histamina i lijekova na rast njegovog sadržaja naručuju farmaceutske tvrtke i posvećene su samo jednom lijeku koji je proglašen učinkovitim.

Čimbenici koji rezultiraju oslobađanjem histamina mogu biti:

• alergijske reakcije;
• razne bolesti;
• trauma;
• izlaganje zračenju;
• stres;
• uzimanje određenih lijekova.

Histamin je tvar koja se tijekom alergijskih reakcija u velikim količinama izlučuje u stanicama, pa alergičari piju antihistaminike.

Unatoč dokazanoj učinkovitosti antihistaminika u liječenju akutnih alergijskih procesa, u praksi se ne koriste svi njihovi učinci, što se može objasniti nedostatkom cjelovitog pogleda na ulogu i važnost histamina u životu tijela.

Sve je to učinilo potrebnim skrenuti pozornost medicinske zajednice na proučavanje uloge histamina u glavnim fiziološkim procesima i na racionalnu uporabu blokatora receptora, uzimajući u obzir glavne mehanizme djelovanja, pleiotropne učinke, indikacije i kontraindikacije za propisivanje u određenim kliničkim situacijama..

Povijest proučavanja histamina

Histamin je daleko od potpunog razumijevanja. Povijest proučavanja histamina i njegovih receptorskih aparata stara je više od 100 godina i temelji se na radu mnogih istraživača i najmanje četiri nobelovca. Po prvi puta histamin je izoliran iz rogoza (Claviceps purpurea), otrovne gljive parazita žitarica, a njegov je fiziološki učinak proučavala skupina istraživača koju je vodio Henry Hallett Dale (1874.-1968.), Dobitnik Nobelove nagrade 1936. godine..

Histamin je izoliran iz životinjskih i ljudskih tkiva, a njegove glavne funkcije odredili su njemački kemičar Adolf Windaus (Windaus Adolf, 1876. - 1959.), dobitnik Nobelove nagrade 1928. i W. Vogt 1907. godine..

Vodeću ulogu histamina u nastanku alergijskih reakcija prvi je put opisao 1920. godine, a eksperimentalno potvrdio tek 1937. godine, zajedno sa sintezom prvih antihistaminika, talijansko-švicarski farmakolog Daniel Bovet (1907-1992), dobitnik Nobelove nagrade 1957..

40-ih godina prošlog stoljeća započela je aktivna sinteza novih tvari s antihistaminskim djelovanjem, čije je proučavanje i primjena dovela do otkrića heterogenosti histaminskih receptora. Ispostavilo se da antihistaminici nisu kemijski povezani s histaminom, ali imaju selektivna svojstva blokiranja. Da, oni su snažno suzbijali kontrakcije visceralnih mišića izazvane histaminom, ali nisu djelovale na proizvodnju kiseline induciranu histaminom, opuštanje maternice ili srčanu stimulaciju, vazodilataciju. U opisu različitih receptora, objava britanskog farmakologa Heinza Shilda (1906-1984) u British Journal of Pharmacology 1947. godine bila je od velike važnosti..

Međutim, 50-ih godina glavni napori znanstvenika nisu bili usmjereni na proučavanje vrsta receptora, već na proučavanje staničnog metabolizma, funkcije i lokalizacije glavnih izvora histamina. U to je vrijeme utvrđeno da je velika količina histamina sadržana u mastocitima, da regulira želučanu sekreciju i uz to ima snažno vazodilatacijsko djelovanje. Preostalu heterogenost potvrdio je škotski farmakolog James Whyte Black (1924.-2010.), Koji je 1988. dobio Nobelovu nagradu za otkriće receptora H2 i sintezu njihovog blokatora cimetidina (zajedno sa sintezom blokatora).

Osamdesetih godina nastavile su se aktivne studije učinka histamina na središnji živčani sustav, a 1987. godine opisani su receptori H3 koji su također odgovorni za samoregulaciju proizvodnje histamina..

Početkom ovog stoljeća izolirani su receptori za H4, čije funkcije još nisu konačno utvrđene..

Što je histamin? Koja je njegova uloga u tijelu?

Unatoč tako dugoj povijesti opisivanja i proučavanja učinaka histamina, oni se i dalje proučavaju, iako više nema sumnje da je histamin najvažniji univerzalni posrednik najvažnijih fizioloških i patoloških procesa. Slobodni histamin je visoko aktivna tvar s višesmjernim djelovanjem, ali njegovi se glavni učinci mogu grupirati.

Prvo, histamin je neurotransmiter središnjeg živčanog sustava na čijim se stanicama nalaze receptori sve četiri vrste. Pojačava proizvodnju kortikotropina u prednjoj hipofizi i regulira dnevni ciklus i termoregulaciju zbog promjena u sintezi i oslobađanju drugih živčanih medijatora dopamina, acetilkolina, α-aminobuterne kiseline, glutamata. Utvrđeno je da histamin povećava podražljivost i osjetljivost neurona, uključujući bočnu vestibularnu jezgru, i aktivira motoričke odgovore. Uz to, regulira san i buđenje, kao i ponašanje. Više od 11 000 publikacija u bazi PubMed posvećeno je ulozi histamina u funkcioniranju živčanog sustava, ali farmakološki učinak na taj učinak praktički se ne koristi u kliničkoj medicini..

Drugo, histamin se može smatrati regulatorom prilagodbe zbog svog sudjelovanja u proizvodnji kortikotropina, kao i zbog neurohumoralne regulacije tonusa glatkih mišića u krvnim žilama i organima. Pod utjecajem adrenalina, koji se oslobađa kao rezultat refleksne ekscitacije medule nadbubrežne žlijezde pod djelovanjem histamina, javljaju se grčevi arteriola i tahikardija, raste krvni tlak, grče se glatki mišići organa, bronha i bronhiola. Daljnje djelovanje histamina uzrokuje širenje kapilara i stagnaciju krvi u njima, što dovodi do povećanja propusnosti njihovih zidova, oslobađanja plazme iz žila, edema okolnih tkiva, zgušnjavanja krvi i smanjenja krvnog tlaka. Uz to, histamin je izravno snažna vazoaktivna tvar, jer utječe na oslobađanje aktivnog vazodilatatora dušikovog oksida.

Treće, histamin je važna biološki aktivna tvar u bilo kojoj upali, koja uvelike uzrokuje bol zbog svog izravnog učinka na živčane završetke. Međutim, uloga histamina u upali nije ograničena samo na njezinu aktivaciju, on djeluje i kao ograničenje upalnog odgovora. Pod utjecajem histamina aktivira se proliferacija vezivnog tkiva u parenhimskim organima, što ograničava širenje procesa upalnog oštećenja.

Četvrto, histamin je uključen u procese proliferacije i diferencijacije mnogih stanica, na primjer u hematopoezi i embriopoezi, snažan je imunoregulator. Povećava sposobnost stanica da prezentiraju antigen, aktivira B-limfocite i T-pomagače, potiče proizvodnju interferona-α, ekspresiju molekula stanične adhezije eozinofila i neutrofila.

Peto, histamin pruža pojavu i razvoj alergijskih reakcija, što je najpoznatiji učinak histamina, čemu je u PubMedovoj bazi podataka posvećeno više od 22.000 izvora. Zapravo se taj učinak očituje u uvjetima pojave viška histamina i uglavnom je posljedica kršenja neuro-endokrinih interakcija i tona glatkih mišića krvnih žila i organa. Također se razlikuju alergijske reakcije koje nastaju kao rezultat oslobađanja histamina u tjelesnim tkivima bez imunološke komponente, ali njihovo je razlikovanje od istinski alergijskih izuzetno teško, jer su kliničke manifestacije praktički identične.

Ne manje važno je sudjelovanje histamina u regulaciji žljezdanog lučenja, uzrokuje aktivaciju lučenja probavnih i izlučujućih žlijezda, što se posebno očituje povećanjem lučenja želučanog soka. Histamin također utječe na aktivnost CC sustava, gdje se nalaze receptori za sve četiri vrste, koji su smješteni neravnomjerno, čija aktivacija i inhibicija uzrokuju složene, ponekad suprotne učinke.

Srčani stimulativni učinak histamina poznat je od njegovog prvog opisa - oko 100 godina. Prema znanstvenicima, sustav receptora histamina u srcu izgrađen je slično onom adrenergičnom. Međutim, uloga regulacije histamina u aktivnosti CC sustava manje je utjecajna od adrenergičke, pa je stoga manje proučavana. Opisano je da histamin ima pozitivan inotropni i kronotropni učinak (H2 receptori), stimulira adenilat ciklazu (H2) u komorama, uzrokuje koronarnu vazodilataciju (H2) ili vazokonstrikciju (H1), suzbija oslobađanje kateholamina iz simpatičkih srčanih neurona (H3 i H4), koji smanjuje vjerojatnost reperfuzijskih aritmija. Odnosno, učinci stimulacije H2 receptora odgovaraju β-adrenergičnim, a H1 receptori adrenergičnim.

Sasvim davno (1910.) opisan je aritmogeni učinak histamina, koji je također posljedica nekoliko mehanizama: usporavanje AV provođenja izazvano H1, H2 uzrokovano povećanom aktivnošću sinusnog čvora i ekscitabilnošću ventrikula. Uz to, neizravni aritmogeni učinak histamina uzrokovan ishemijom uslijed histaminom induciranog koronarnog vazospazma ima patogenetski značaj. Znanstvenici vjeruju da je angina nakon obroka također posljedica djelovanja histamina, jer ga suzbijaju blokatori H2 receptora.

Učinak histamina na CC sustav također je posljedica njegove vazoaktivne komponente. Dakle, histamin povećava propusnost krvožilne stijenke uništavanjem endotelne barijere i regulira oslobađanje aktivnog vazodilatatora dušikovog oksida u endotelnim stanicama. Smatra se da su grč koronarnih arterija i njihovo polagano opuštanje povezani s H1 i H2 receptorima vaskularnih glatkih mišića, pri čemu H1 antagonisti potiskuju brzu komponentu opuštanja, a H2 blokatori - polaganu komponentu, a istodobna primjena oba ova antagonista uklanja opuštanje uzrokovano aminima. Dakle, histamin je univerzalni regulator gotovo svih vitalnih procesa..

Glavni posrednik i regulatorne funkcije histamina

Histamin je univerzalni regulator. Jasno je da tako snažan regulator ne može cirkulirati u slobodnom stanju u značajnoj količini. Histamin u tijelu nalazi se u neaktivnom vezanom stanju i skladišti se u skladištu, od kojih su glavne krvne stanice, koje zapravo pružaju sistemsko djelovanje univerzalnog regulatora - bazofili krvi i tkiva (mastociti), eozinofili i, u manjoj mjeri, trombociti. Uz to, histamin se nalazi u stanicama pluća, kože, probavnog trakta, žlijezda slinovnica itd. Besplatni histamin prisutan je u malim količinama u krvi i drugim biološkim tekućinama. U skladištu je histamin lokaliziran u granulama zajedno s drugim aminima (serotoninom), proteazama, proteoglikanima, citokinima, odakle se može brzo osloboditi ako je potrebno tijekom degranulacije.

Međutim, do sada točni mehanizmi procesa degranulacije s oslobađanjem histamina ostaju nejasni. Proces je prilično složen, što dokazuje prisutnost sve četiri vrste na mastocitima i bazofilima. Danas se vjeruje da aktivacija H1 i H2 receptora dovodi do pojave bolesti koje pokreću mastociti i bazofili, dok H4 receptori - do alergijskih, upalnih i autoimunih bolesti..

Oslobađanje histamina iz stanice može inicirati i specifični imunološki i nespecifični neimuni endogeni mehanizmi, kao i brojni egzogeni čimbenici. Imunološki mehanizam oslobađanja histamina pokreće se interakcijom imunoglobulina E fiksiranih na bazofilima s alergenom. Endogene proteaze i druge biološki aktivne tvari pripadaju neimunskim aktivatorima degranulacije. Egzogeni stimulanti oslobađanja histamina mogu biti emocionalni i fizički stres, hipoksija, trauma, zračenje, brojni toksini, na primjer, bakterijski.
Oslobođeni histamin brzo se uništava na nekoliko puteva, od kojih je glavni metilacija histamin metiltransferazom, koja se uglavnom provodi u sluznici crijeva i jetre, u monocitima.

Drugi put metabolizma histamina je oksidativno deaminiranje diamin oksidazom (histaminazom) u tkivima crijeva, jetre, kože, timusa, posteljice, kao i u eozinofilima i neutrofilima. Acetilacija amino skupine bočnog lanca histamina također se događa stvaranjem acetilhistamina i metilacijom bočnih struktura u dimetilhistamin. Prekomjerni metaboliti histamina izlučuju se urinom.

S obzirom na svestranost regulatornog djelovanja histamina, u svakom konkretnom slučaju, klinički učinci njegovog djelovanja mogu se značajno razlikovati, što prvenstveno ovisi o receptorima na koje djeluje. Kao i adrenergički sustav, oslobađanje značajne količine histamina popraćeno je djelovanjem na sve vrste receptora razvojem složenih sistemskih kliničkih manifestacija. U pravilu se klinički učinak umjerene količine histamina očituje svrbežom kože, bolovima (iritacija živčanih završetaka), edemom (vazodilatacija i povećana propusnost krvnih žila), hiperemijom (vazodilatacija), hipotenzijom (vazodilatacija), tahikardijom, usporavanjem AV provođenja (parasimpatička aktivacija). Svaki od ovih učinaka može se očitovati s različitim snagama iu bilo kojoj kombinaciji, što značajno komplicira dijagnozu. Daljnji porast količine histamina u cirkulaciji može uzrokovati već suprotne prijeteće učinke: spazam krvnih žila, aritmije, šok. Upravo je s višestrukim manifestacijama učinka histamina povezan polimorfizam kliničke slike alergije, uključujući lijekove.

Prekomjerno nakupljanje histamina u tkivima i tekućinama opisano je u različitim kliničkim uvjetima:

1. Alergijska stanja (atopijska bronhijalna astma, urtikarija, alergijski dermatitis, Quinckeov edem, alergijski rinosinusitis, peludna groznica, alergija na lijekove, alergija na hranu) u bolesnika s alergijama na lijekove; razina histamina u krvi može porasti na 10 μmol / l;
2. Kronična mijeloična leukemija, čija je tipična manifestacija eozinofilno-bazofilna povezanost; razina histamina u krvi može porasti do vrlo visokih vrijednosti - do 1 mg / l;
3. Maligni mastocitom;
4. Reumatoidni artritis;
5. Infarkt miokarda (u prvih 3-6 dana);
6. Oštećenje jetre (hepatitis, ciroza), u kojem povećanje sadržaja histamina može biti povezano s pojavom čira na želucu i dvanaesniku;
7. Toksikoza trudnica.

Višestruki sistemski i lokalni učinci histamina nisu u potpunosti proučeni, nedovoljno se koriste u kliničkoj praksi i zahtijevaju sistematizaciju. Histamin je univerzalni regulator gotovo svih vitalnih procesa u tijelu, jer djeluje kao:

• središnji neurotransmiter;
• adaptogen, vazoregulator;
• biološki aktivna tvar upale;
• sudionik u embriogenezi i hematopoezi;
• imunoregulator i sredstvo za alergijske reakcije;
• aktivator lučenja probavnih i izlučujućih žlijezda;
• srčani inotrop i kronotrop.

Koji je razlog tako univerzalnog sistemskog različitog učinka histamina? Prije svega, to je zbog vezanja histamina na različite vrste specifičnih receptora: s H1, H2, H3- ili H4-, koji se stoga aktiviraju. Međutim, medicinsko znanje o procesima histaminskog odabira receptora za vezanje i preferencijalnoj lokalizaciji takvog učinka još uvijek praktički nedostaje, a dostupne znanstvene činjenice o receptorskom aparatu djelovanja histamina trebaju sistematizaciju..

Proučavanje receptora započelo je aktivno tek od 40-ih godina prošlog dvadesetog stoljeća, kada je otkrivena selektivnost djelovanja novosintetiziranih antihistaminika, koji su ili samo potiskivali kontrakciju visceralnih mišića uzrokovanih histaminom u stanicama, ili izolirano utjecali na stvaranje kiseline izazvane histaminom, opuštanje maternice ili srčanu stimulaciju... Rad britanskog farmakologa Heinza Otta Shilda (1906. - 1984.) i škotskog znanstvenika Jamesa Whytea Blacka (1924. - 2010.), koji je 1988. dobio Nobelovu nagradu za otkriće receptora H2 i sintezu njihovog blokatora, bio je od velike važnosti za proučavanje funkcije različitih receptora. cimetidin. 1987. godine opisani su H3 receptori, a početkom ovog stoljeća - H4 receptori, čije funkcije još nisu u potpunosti utvrđene..

Dakle, danas su opisane 4 vrste receptora, čija prisutnost u različitim količinama na različite stanice i uzrokuje sistemski univerzalni učinak histamina kao univerzalnog regulatora svih vitalnih procesa.

Histaminski receptori svih vrsta u stanicama, poput adrenergičkih receptora, pripadaju staničnim receptorima povezanim s G-proteinima (receptori povezani s G-proteinima - GPCR). Posljednjih godina, zahvaljujući najnovijim tehnologijama, pojavili su se dokazi da su receptori H1, H2, H3 i, vjerojatno, i H4 same obitelji GPC aktivne strukture i da imaju takozvanu konstitutivnu (spontanu) aktivnost receptora, bez obzira na prisutnost vezanog aktivatora (histamina) ili njegov bloker. Odnosno, oni sami neprestano igraju aktivnu regulatornu ulogu u unutarstaničnim procesima i vezama tih stanica s onima oko sebe. Daleko najistraženiji su H1 i H2 receptori.

H1 receptori kodirani su na kromosomu 3 i povezani su s proteinom Gq / 11. Njihovo stimuliranje histaminom dovodi do povećanja staničnih funkcija zbog povećanja razine cikličkog gvanin monofosfata i aktivacije fosfolipaza A2, D, C i transkripcijskog nuklearnog faktora kB (NF-kB). Značajan broj H1 receptora nalazi se na glatkim mišićima bronha, crijeva, arterija, vena, kapilara, kardiomiocita i neurona središnjeg živčanog sustava. Klinički se njihova stimulacija bilježi kada se značajna količina histamina pojavi u krvi i manifestira se kao bronhospazam, povećana krvožilna propusnost za plazmu (edem) i svrbež. Aktivacija H1 receptora smještenih na miokardiocitima usporava AV provođenje.

Karakterizacija receptora i učinci njihove stimulacije

H1 receptor

Preferencijalna lokalizacija: glatki mišići bronha, crijeva, arterija, vena, kapilare, srce, neuroni CNS-a.

Mehanizam djelovanja: aktivacija fosfolipaza A2, D, C, transkripcijski nuklearni faktor kB i porast razine cikličkog gvanin monofosfata.

Stimulirajući učinak: bronhospazam, povećana vaskularna propusnost za plazmu, svrbež kože.

H2 receptor

Preferencijalna lokalizacija: parijetalne stanice želučane sluznice, glatki mišići arterija, neuroni središnjeg živčanog sustava, stanice miokarda, miometrij, mastociti, bazofili i neutrofilni leukociti, T-limfociti, adipociti.

Mehanizam djelovanja: povećanje razine cikličkog adenozin monofosfata, inhibicija kemotaksije krvnih stanica i oslobađanje enzima iz njih, uključujući histamin.

Stimulirajući učinak: pojačano lučenje solne kiseline u parijetalnim stanicama želuca i lučenje u respiratornom traktu.

H3 receptor

Preferencijalna lokalizacija: neuroni središnjeg živčanog sustava, presinaptički završeci živčanih završetaka; stanice SS, probavnog, dišnog sustava.

Mehanizam djelovanja: aktivacija H3 receptora popraćena je modulacijom sinteze i oslobađanjem dopamina, acetilkolina, aminomaslačne kiseline, glutamata.

Stimulirajući učinak: neki od njih moduliraju oslobađanje vlastitog histamina (P3-autoreceptori).

Otkrivanje strukture H2 receptora i sinteze njihovih blokatora Jamesa Blacka temeljilo se na ideji odnosa između gastrina i histamina. Oboje su snažni stimulansi stvaranja kiseline i oboje se sintetiziraju u želučanoj sluznici. Još jedan F.C. Macintosh je 1938. sugerirao da je upravo histamin krajnji poticaj želučane sekrecije tijekom iritacije vagusnog živca, a C.F. Code (1965), E. Rosengren i G.S. Kahlson (1972) proširio je ovu ideju na gastrin. J. Black se 1964. uvjerio da histamin ima vlastite receptore za utjecaj na želučanu sekreciju, pa je stoga moguće pronaći i sintetizirati novu vrstu kemijskih tvari - selektivne antagoniste histamina. 1972. sintetizirao je burimamid, prvi antagonist H2 receptora, koji u eksperimentu nije djelovao na vazodilataciju induciranu histaminom, ali u zdravih dobrovoljaca to je dovelo do kožnih osipa i konjunktivne vazodilatacije, odnosno veže se za obje vrste receptora, što je iznenađenje za znanstvenike.

H2-receptori histamina povezani su s Gs-proteinom, smještenim uglavnom na parijetalnim stanicama želučane sluznice, neuronima CNS-a, na mišićnim stanicama arterija, srca, miometrija, masnog tkiva, mastocita, bazofilnih i neutrofilnih leukocita, T-limfocita. Njihova aktivacija histaminom popraćena je porastom razine cikličkog adenozin monofosfata u stanici, uzrokuje povećanje sekretorne aktivnosti stanica, njihovu kemotaksiju i oslobađanje biološki aktivnih tvari, uključujući i sam histamin, što pokreće kaskadu aktivacije ostalih receptora.

Klinički se aktivacija histaminskih H2 receptora očituje povećanjem lučenja solne kiseline u parijetalnim stanicama želuca i sluznim lučenjem - u peharastim stanicama bronha pojačavanjem kemotaksije neutrofila i bazofila i proizvodnjom biološki aktivnih tvari-regulatora. Uz to, histaminski H2 receptori sudjeluju u regulaciji oslobađanja dušikovog oksida vaskularnim endotelom, odnosno u procesima vazodilatacije / suženja. Aktivacija ovih receptora na kardiomiocitima uzrokuje porast brzine otkucaja srca. Važno je da H2-histaminski receptori u srčanim stanicama imaju mnoga zajednička svojstva s adrenergičkim receptorima, koja su također povezana s GPCR-ima, stoga njihova stimulacija proizvodi pozitivne inotropne i kronotropne učinke, slične rezultatu aktivacije adrenergičkih receptora..

H3 receptori povezani su s proteinom Gi. Za razliku od H2 receptora, glavni mehanizam njihova djelovanja nije zbog stimulacije, već zbog inhibicije proizvodnje cikličkog adenozin monofosfata. H3 receptori smješteni su uglavnom na neuronima središnjeg živčanog sustava, posebno u stražnjem hipotalamusu, u presinaptičkim terminalima živčanih završetaka, gdje se njihova aktivacija smanjuje ili ograničava, prije svega, prekomjerne adrenergične učinke, kao i vlastitu aktivaciju histamina.

Također, značajna količina histaminskih H3 receptora lokalizirana je na stanicama CC sustava (utječe na regulaciju vaskularnog tonusa), gornjim dišnim putovima (gdje djeluje protuupalno), probavnom sustavu (gdje, naprotiv, inhibira lučenje solne kiseline parijetalne stanice). Odnosno, učinci stimulacije H3 receptora pretežno su suprotni učincima aktivacije H1 i H2 receptora. Neki od H3 receptora moduliraju oslobađanje vlastitog histamina (P3 autoreceptori).

Dakle, aktivaciju H3 receptora prati: inhibicija oslobađanja histamina; modulacija sinteze ili oslobađanje drugih medijatora središnjeg živčanog sustava (dopamin, acetilkolin, aminomaslena kiselina, glutamin, serotonin, noradrenalin); regulacija tona simpatičkog živčanog sustava.

H3 receptori miokarda i krvnih žila imaju veliko fiziološko kliničko značenje. Pokazano je da aktivirani H3 receptori na živčanim završetcima u miokardu smanjuju proizvodnju noradrenalina u ishemijskim područjima i na taj način mogu spriječiti razvoj reperfuzijskih aritmija. H3 receptori endotelnih stanica također su uključeni u oslobađanje dušikovog oksida, koji je snažan vazodilatator.

H4 receptor

H4 receptori za histamin su manje proučavani, premda su najsličniji H3 receptorima, a povezani su i s proteinom Gi, stoga imaju zajedničke aktivatore (histamin) i blokatore. H4 receptori nalaze se na brojnim različitim stanicama tijela, posebno u crijevima, slezeni, timusu, ali većina ih prevladava na hematopoetskim stanicama - imunokompetentnim T-limfocitima, eozinofilima, neutrofilima - koji posreduju u njihovoj kemotaksiji. Mehanizmi njihovog djelovanja nastavljaju se proučavati, iako je poznato da utječu uglavnom promjenama u sadržaju unutarstaničnog kalcija. H4 receptori, zajedno s H2 receptorima, sudjeluju u stvaranju interleukina-16 od strane limfocita, čije oslobađanje dovodi do trajnosti aseptične upale. Stoga se H4 receptori za histamin danas smatraju terapijskim ciljevima u brojnim upalnim, reumatskim i alergijskim bolestima..

Glavni mehanizmi djelovanja histamina posreduju se aktiviranjem četiri različite vrste receptora (H1, H2, H3, H4), koji djeluju mijenjajući unutarstaničnu koncentraciju kalcijevih iona, protein kinaze C, fosfolipaze A, C, D, cikličkog gvanin monofosfata ili adenozin monofosfata, što uzrokuje glavnu aktivaciju ili supresiju. funkcije stanica. Izbor vrste histaminskih receptora uvelike ovisi o količini slobodnog histamina, a značajni fiziološki ili klinički učinci ovise o gustoći i pretežnoj lokalizaciji jedne ili druge vrste receptora na površini stanice. Znanje i razumijevanje mehanizama djelovanja histamina u sprezi s receptorima otvara nove perspektive za racionalnu farmakoterapiju mnogih bolesti.

Sumirajući sve navedeno, histamin je tvar koja igra ključnu ulogu u najvažnijim funkcijama tijela..

Što znači histamin

Histamin je organski, t.j. podrijetlom iz živih organizama, spoj koji u svojoj strukturi ima aminske skupine, t.j. biogeni amin. U tijelu histamin ima mnoge važne funkcije, više o tome. Višak histamina dovodi do različitih patoloških reakcija. Odakle dolazi višak histamina i kako se nositi s tim?

Izvori histamina

• Histamin se u tijelu sintetizira iz aminokiseline histidin: ovaj se histamin naziva endogenim.
• Histamin može ući u tijelo s hranom. U ovom se slučaju naziva egzogenim
• Histamin sintetizira crijevna mikroflora i može se apsorbirati u krvotok iz probavnog trakta. Uz disbiozu, bakterije mogu proizvesti prekomjerne količine histamina, što uzrokuje pseudoalergijske reakcije.

Utvrđeno je da je endogeni histamin mnogo aktivniji od egzogenog.

Sinteza histamina

U tijelu se pod utjecajem histidin dekarboksilaze uz sudjelovanje vitamina B-6 (piridoksal fosfata) karboksilni rep cijepa od histidina, pa se aminokiselina pretvara u amin.

1. U gastrointestinalnom traktu u stanicama žljezdanog epitela, gdje se histidin opskrbljen hranom pretvara u histamin.
2. U mastocitima (mastocitima) vezivnog tkiva, kao i drugim organima. Mastociti su posebno bogati na mjestima potencijalnih oštećenja: sluznice respiratornog trakta (nos, dušnik, bronhi), epitel koji oblaže krvne žile. U jetri i slezeni sinteza histamina je ubrzana.
3. U bijelim krvnim stanicama - bazofili i eozinofili

Proizvedeni histamin se ili čuva u granulama mastocita ili bijelim krvnim stanicama ili se brzo razgrađuje enzimima. U slučaju neravnoteže, kada se histamin nema vremena za razgradnju, slobodni se histamin ponaša poput razbojnika, izazivajući pogrome u tijelu, nazvane pseudoalergijske reakcije.

Mehanizam djelovanja histamina

Histamin djeluje vezanjem na posebne histaminske receptore, koji su označeni kao H1, H2, H3, H4. Aminska glava histamina komunicira s asparaginskom kiselinom koja se nalazi unutar stanične membrane receptora i pokreće kaskadu unutarstaničnih reakcija koje se očituju u određenim biološkim učincima..

Receptori histamina

• H1 receptori smješteni su na površini membrana živčanih stanica, stanica glatkih mišića dišnog trakta i krvnih žila, epitelnih i endotelnih stanica (stanice kože i sluznice krvnih žila), bijelih krvnih stanica odgovornih za neutralizaciju stranih sredstava

Njihova aktivacija histaminom uzrokuje vanjske manifestacije alergija i bronhijalne astme: grč bronha s otežanim disanjem, grč crijevnih glatkih mišića s bolovima i obilnim proljevom, povećanu vaskularnu propusnost, što rezultira edemom. Povećava proizvodnju upalnih medijatora - prostaglandina, koji oštećuju kožu, što dovodi do kožnih osipa (urtikarija) s crvenilom, svrbežom, odbacivanjem površinskog sloja kože.

Receptori koji se nalaze u živčanim stanicama odgovorni su za opću aktivaciju moždanih stanica, histamin uključuje način budnosti.

Lijekovi koji blokiraju djelovanje histamina na H1 receptore koriste se u medicini za inhibiciju alergijskih reakcija. To su difenhidramin, diazolin, suprastin. Budući da blokiraju receptore koji se nalaze u mozgu, zajedno s ostalim H1 receptorima, nuspojava ovih lijekova je pospanost..

• H2 receptori nalaze se u membranama parijetalnih stanica želuca - onih stanica koje proizvode solnu kiselinu. Aktivacija ovih receptora dovodi do povećanja želučane kiselosti. Ti su receptori uključeni u probavu hrane..

Postoje farmakološki lijekovi koji selektivno blokiraju histaminske H2 receptore. To su cimetidin, famotidin, roxatidine itd. Koriste se u liječenju čira na želucu, jer suzbijaju stvaranje solne kiseline.

Osim što utječu na izlučivanje želučanih žlijezda, receptori H2 potiču izlučivanje u respiratornom traktu, što izaziva simptome alergije poput curenja nosa i flegma u bronhima kod bronhijalne astme.

Uz to, stimulacija H2 receptora utječe na imunološki odgovor:

IgE je inhibiran - imuni proteini koji pokupe strani protein na sluznici, inhibiraju migraciju eozinofila (imunoloških stanica bijele krvi odgovornih za alergijske reakcije) na mjesto upale, pojačavaju inhibitorni učinak T-limfocita.

• H3 receptori nalaze se u živčanim stanicama, gdje sudjeluju u provođenju živčanog impulsa, a također pokreću oslobađanje drugih neurotransmitera: noradrenalina, dopamina, serotonina, acetilkolina. Neki antihistaminici, poput difenhidramina, zajedno s H1 receptorima djeluju na H3 receptore, što se očituje u općoj inhibiciji središnjeg živčanog sustava, koja se izražava u pospanosti, inhibiciji reakcija na vanjske podražaje. Stoga neselektivne antihistaminike trebaju s oprezom uzimati osobe čije aktivnosti zahtijevaju brze reakcije, poput vozača vozila. Trenutno su razvijeni selektivni lijekovi koji ne utječu na rad H3 receptora, to su astemizol, loratadin itd..
• H4 receptori nalaze se u bijelim krvnim stanicama - eozinofilima i bazofilima. Njihova aktivacija pokreće imunološke odgovore.

Biološka uloga histamina

Histamin ima 23 fiziološke funkcije jer je vrlo reaktivna kemikalija koja lako stupa u interakciju.

Glavne funkcije histamina su:

• Regulacija lokalne opskrbe krvlju
• Histamin je posrednik upale.
• Regulacija želučane kiselosti
• Živčana regulacija
• Ostale funkcije

Regulacija lokalne opskrbe krvlju

Histamin regulira lokalnu opskrbu krvlju organa i tkiva. Intenzivnim radom, na primjer, mišićima, dolazi do stanja nedostatka kisika. Kao odgovor na lokalnu hipoksiju tkiva, oslobađa se histamin, zbog čega se kapilare šire, protok krvi se povećava, a s tim se povećava i protok kisika..

Histamin i alergije

Histamin je glavni posrednik upale. Njegovo sudjelovanje u alergijskim reakcijama povezano je s ovom funkcijom.

Nalazi se u vezanom obliku u granulama mastocita vezivnog tkiva i bazofila i eozinofila - bijelih krvnih stanica. Alergijska reakcija je imunološki odgovor na invaziju stranog proteina koji se naziva antigen. Ako je ovaj protein već ušao u tijelo, stanice imunološke memorije spremile su podatke o njemu i prenijele ga u posebne proteine ​​- imunoglobuline E (IgE), koji se nazivaju antitijelima. Protutijela imaju svojstvo specifičnosti: prepoznaju i reagiraju samo na vlastite antigene.

Kada protein-antigen ponovno uđe u tijelo, prepoznaju ih antitijela-imunoglobulini, koja su prethodno bila osjetljiva na ovaj protein. Imunoglobulini - antitijela se vežu na protein antigena, tvoreći imunološki kompleks, a cijeli je taj kompleks pričvršćen na membrane mastocita i / ili bazofila. Mast stanice i / ili bazofili reagiraju na to oslobađanjem histamina iz granula u izvanćelijsko okruženje. Zajedno s histaminom iz stanice se oslobađaju i drugi medijatori upale: leukotrieni i prostaglandini. Zajedno daju sliku alergijske upale koja se očituje na različite načine, ovisno o primarnoj senzibilizaciji.

• Sa kože: svrbež, crvenilo, oteklina (H1 receptori)
• Respiratorni trakt: kontrakcija glatkih mišića (H1 i H2 receptori), edem sluznice (H1 receptori), povećana proizvodnja sluzi (H1 i H2 receptori), smanjeni lumen krvnih žila u plućima (H2 receptori). To se očituje u osjećaju gušenja, nedostatka kisika, kašlja, curenja iz nosa..
• Gastrointestinalni trakt: kontrakcija crijevnih glatkih mišića (H2 receptori), što se očituje u spastičnoj boli, proljevu.
• Kardiovaskularni sustav: pad krvnog tlaka (H1 receptori), poremećaji srčanog ritma (H2 receptori).

Oslobađanje histamina iz mastocita može se provesti egzocito bez oštećenja same stanice ili dolazi do puknuća stanične membrane što dovodi do istodobnog ulaska u krv velike količine i histamina i drugih medijatora upale. Kao rezultat, postoji tako zastrašujuća reakcija kao što je anafilaktički šok s padom tlaka ispod kritičnog, konvulzije i zatajenje srca. Stanje je životno opasno, pa čak ni hitna medicinska pomoć ne spasi uvijek.

U visokim koncentracijama, histamin se oslobađa u svim upalnim reakcijama, kako povezanim s imunitetom tako i neimunim.

Regulacija želučane kiselosti

Enterohromafinske stanice želuca oslobađaju histamin, koji stimulira parijetalne stanice putem H2 receptora. Parijetalne stanice počinju apsorbirati vodu i ugljični dioksid iz krvi, koji enzim karboanhidraza pretvara u ugljičnu kiselinu. Unutar parijetalnih stanica ugljična kiselina se razlaže na vodikove ione i bikarbonatne ione. Bikarbonatni ioni se vraćaju u krvotok, a vodikovi ioni ulaze u lumen želuca kroz pumpu K + H +, snižavajući pH prema kiseloj strani. Prijevoz vodikovih iona odvija se uz trošenje energije koja se oslobađa iz ATP-a. Kada pH želučanog soka postane kiseo, oslobađanje histamina prestaje.

Regulacija živčanog sustava

U središnjem živčanom sustavu histamin se oslobađa u sinapse - spoj živčanih stanica međusobno. Histaminski neuroni nalaze se u stražnjem režnju hipotalamusa u tuberomamilarnoj jezgri. Procesi ovih stanica razilaze se po cijelom mozgu, kroz medijalni snop prednjeg mozga, odlaze u moždani korteks. Glavna funkcija histaminskih neurona je održavanje mozga u budnosti, tijekom razdoblja opuštanja / umora njihova aktivnost opada, a tijekom brze faze spavanja neaktivni su.

Histamin ima zaštitni učinak na stanice središnjeg živčanog sustava, smanjuje sklonost napadajima, štiti od ishemijskih oštećenja i učinaka stresa.

Histamin kontrolira memorijske mehanizme, pridonoseći zaboravu informacija.

Reproduktivna funkcija

Histamin je povezan s regulacijom spolnog nagona. Injekcija histamina u kavernozno tijelo muškaraca s psihogenom impotencijom obnovila je erekciju u 74% njih. Utvrđeno je da antagonisti H2 receptora, koji se obično uzimaju u liječenju čir na želucu kako bi smanjili kiselost želučanog soka, uzrokuju gubitak libida i erektilnu disfunkciju.

Uništavanje histamina

Histamin pušten u međustanični prostor nakon povezivanja s receptorima djelomično je uništen, ali većim dijelom ulazi u mastocite, nakupljajući se u granulama, odakle se opet može osloboditi pod djelovanjem aktivacijskih čimbenika.

Uništavanje histamina događa se pod djelovanjem dva glavna enzima: metiltransferaze i diamin oksidaze (histaminaze)..

Pod utjecajem metiltransferaze u prisutnosti S-adenozilmetionina (SAM), histamin se pretvara u metilhistamin.

Ova se reakcija uglavnom događa u središnjem živčanom sustavu, crijevnoj sluznici, jetri, mastocitima (mastociti, mastociti). Rezultirajući metilhistamin može se akumulirati u mastocitima i nakon njihovog izlaska u interakciju s histaminskim H1 receptorima, uzrokujući sve iste učinke.

Histaminaza pretvara histamin u imidazoloctenu kiselinu. Ovo je glavna reakcija inaktivacije histamina koja se događa u tkivima crijeva, jetre, bubrega, kože, stanica timusa (timusa), eozinofila i neutrofila.

Histamin se može vezati za neke proteinske frakcije krvi, što inhibira pretjeranu interakciju slobodnog histamina sa specifičnim receptorima.

Male količine histamina izlučuju se nepromijenjenim urinom.

Pseudoalergijske reakcije

U pogledu vanjskih manifestacija, pseudoalergijske reakcije se ne razlikuju od istinskih alergija, ali nemaju imunološku prirodu, t.j. nespecifična. Kod pseudoalergijskih reakcija ne postoji primarna supstanca - antigen, s kojim bi se protein-antitijelo vezivalo za imunološki kompleks. Alergijski testovi s pseudoalergijskim reakcijama neće otkriti ništa, jer uzrok pseudoalergijske reakcije nije prodor strane tvari u tijelo, već netolerancija samog tijela na histamin. Netolerancija nastaje kada se naruši ravnoteža između histamina koji se unosi hranom i oslobađa iz stanica, te njegovog deaktiviranja enzimima. Pseudoalergijske reakcije u svojim se manifestacijama ne razlikuju od alergijskih. To mogu biti lezije kože (urtikarija), grč dišnih putova, začepljenje nosa, proljev, hipotenzija (nizak krvni tlak), aritmija.